Les deux frères, à nouveau réunis, sont en route pour de nouvelles aventures et après quelques chasses par ci par là, ils se retrouvent à Seattle, la plus grande ville de l’Etat de Washington. Là-bas, les choses seront de nouveau bouleversées pour le petit groupe de chasseurs dont fait partie Sam et Dean. En effet, les chasseurs feront la connaissance de plusieurs tueuses de vampires, récemment activées, qui les aideront à mettre fin à la menace qu’ils étaient venus stopper. La rencontre entre Dean et une certaine tueuse va chambouler son retour sur les routes puisqu’il décide de rester sur place, à Seattle, pour aider les tueuses à s'entrainer en vue de stopper la nouvelle menace qui pourrait s’avérer être fatale une fois encore pour le monde. Quant à Sam et le petit groupe de chasseurs, ils refusent de rester à Seattle et ils reprennent la route non seulement pour sauver des victimes mais aussi pour s’assurer que les tueuses du reste des USA sont toujours en vie. Non sans revenir sans cesse à Seattle pour voir comment les choses évoluent.

Car oui, Seattle est le centre d’une fraternité de tueuses qui ont décidé de se réunir pour mieux se préparer à toutes ces créatures qu’elles doivent combattre. Ce sont les deux tueuses doyennes, Buffy Summers et Faith Lehane, qui sont à la tête de cette initiative et qui ont réuni les tueuses qui ont bien voulu se joindre à elles. Certaines habitaient déjà Seattle, d’autres non mais très vite, chacune d’elle s’est fait à cette nouvelle vie… A la base de cette initiative : une mission qui a été donnée à Faith et qui consistait à éclater une pierre précieuse – appelée le Saint-Graal par les tueuses - en petit bout qui reviendront aux diverses tueuses du monde entier. A aucun moment, ces divers bouts de la pierre ne doivent être réunis de nouveau puisque ce Saint-Graal permettra à celui qui le possédera d’assouvir les populations entières sur terre, en Enfers et peut-être aussi au Ciel, même si cela reste une légende. Cette pierre permet également de donner plus de pouvoirs aux tueuses et réunies, elle permettra à son détenteur d’être bien plus fort.

Les démons, vampires et autres forces du mal sont au courant de l’existence de cette pierre et beaucoup sont à la recherche de ces morceaux, les tueuses étant encore plus dans la ligne de mire de toutes ces créatures du mal. Heureusement pour elles, elles peuvent très souvent compter sur leur observateur et sur le groupe de chasseurs mené par Sam et Dean Winchester qui comptent bien s’assurer que les choses ne dérapent pas… Les forces du bien vont très rapidement prendre en compte cette menace, d’autant plus qu’un démon, Bael, a déjà récolté quelques bouts du Saint-Graal et qui n’est pas près de s’arrêter. Anges, sorciers du bien, chasseurs, tueurs, observateurs… Tous vont s’allier pour faire face à cette nouvelle menace.